浙大廖佳宇和钱玲慧课题组合作：银催化的N-芳基马来酰亚胺与活化异氰的去对称化[3+2]环加成反应同时构建C-N轴手性和中心手性

导语

同时含有C-N轴手性和中心手性的化合物具有广泛的生物活性，常见于药物和农用化学品中。然而，相比于单一手性化合物的合成，通过催化不对称反应一步构建此类型骨架极具挑战性且研究较少。近日，浙江大学廖佳宇和钱玲慧课题组合作，利用银/手性膦配体催化体系，成功实现了前手性N-芳基马来酰亚胺与活化异氰的去对称化[3+2]环加成反应，构建含有C-N轴手性和3个连续的碳中心手性的1-吡咯啉。相关成果在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c01761）。

前沿科研成果

银催化的去对称化[3+2]环加成反应一步构建C-N轴手性和多中心手性

活化异氰是一类重要的有机合成中间体，被广泛应用于结构多样性氮杂环的制备。然而，相比于发展成熟的中心手性化合物构建，基于活化异氰的催化不对称反应来制备轴手性化合物的例子截止目前仅有4例，并且局限于构建C-C轴手性。

基于上述背景，作者提出了利用前手性N-芳基马来酰亚胺与活化异氰的去对称化[3+2]环加成反应来一步构建兼具C-N轴手性和碳中心手性的化合物。

图1. 研究背景与课题设计（来源：Org. Lett.）

在最优条件下，作者首先对前手性N-芳基马来酰亚胺的适用范围进行了考察。结果表明，邻位叔丁基取代的N-苯基马来酰亚胺带有不同官能团均可取得高产率和优异的立体选择性。此外，在N-苯基马来酰亚胺的两个邻位引入不同的取代基，包括烷基、芳基、杂芳基以及酯基都适用于该催化体系。另外，N-萘基马来酰亚胺也可以获得非常好的结果。

图2. 前手性N-芳基马来酰亚胺的底物适用范围研究（来源：Org. Lett.）

接下来，作者对活化异氰的普适性也进行了考察，发现各种苄基取代的异氰基乙酸酯都适用于该催化体系。此外，甲基或苯基取代的异氰基乙酸酯以及苄基取代的异氰基乙酰胺也具有良好的兼容性。

图3. 活化异氰的底物适用范围研究（来源：Org. Lett.）

为了验证该方法的可放大性，作者在最优条件下开展了克级反应，发现反应性和立体选择性均能很好的保持。随后以3aa为例对产物进行了衍生化实验，进一步提升了本方法的应用价值。

图4. 克级反应和衍生（来源：Org. Lett.）

综上，作者利用手性银催化体系，发展了N-芳基马来酰亚胺与活化异氰的高非对映和对映选择性去对称化[3+2]环加成反应，一步构建C-N轴手性和多个碳中心手性。
上述研究成果近期发表在Organic Letters上（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c01761），论文第一作者为浙江大学2020级硕士研究生张森，通讯作者为浙江大学钱玲慧研究员和廖佳宇研究员。

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通讯作者简介

钱玲慧，博士，浙江大学百人计划研究员，浙江大学药学院博士生导师。课题组致力于构建新型荧光检测体系用于可视化分析药物、药物体内效应分子及两者相互作用以探究内在机理，进而设计和开发靶向调控策略以对抗疾病，发表Angew. Chem. Int. Ed.、Acc. Chem. Res.、Chem. Sci.等SCI论文20余篇。
廖佳宇，博士，浙江大学药学院特聘研究员，博士生导师。课题组研究方向为基于化学策略的创新药物发现，围绕如何提高先导化合物的发现效率和拓展结构多样性等关键科学问题，发展催化不对称新反应和高效催化新技术，实现新骨架和结构多样性氮杂环的精准合成，为进一步基于原创骨架的先导分子发现积累物质基础。相关研究成果以通讯/共同通讯作者发表于Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、Chem. Commun.等期刊。

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